《澎湃新闻》记者贺梨萍
近日，中国首个CAR-T免疫细胞治疗产品获批上市。 自2017年产品首次问世以来，目前全球共有6种CAR-T免疫细胞治疗产品上市，均针对血液肿瘤。
在血液肿瘤治疗方面的成功也推动了研究界和产业界进入实体肿瘤领域。 来自上海张江的原启生物科技(上海)有限责任公司(简称“原启生物”)拟将CAR-T免疫细胞疗法应用于肝癌。 如果率先成功，这将是CAR-T疗法治疗实体肿瘤的重大突破。
细胞治疗是将正常或生物工程改造的人体细胞直接输入患者体内，使新输入的细胞替代受损细胞或具有更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的。 CAR-T细胞疗法是通过基因工程改变患者自身t细胞，以表达靶点为肿瘤抗原的嵌合抗原受体分子，通过活化的t细胞杀伤肿瘤细胞。
美国东部时间2021年6月4日，原启生物联合浙江大学附属丽水市中心医院和上海长征医院在2021年美国临床肿瘤学会( ASCO )年会上评估GPC3的CAR-T药物( Ori-CAR-001 )复发/首次公布难治性肝细胞癌)治疗的该研究初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中显示出良好的安全性和有效性。
实际上，恶性血液肿瘤占癌症的比例不到10%，实体肿瘤的比例超过90%。 为什么CAR-T细胞疗法目前只对血液肿瘤有疗效呢？ 引入实体肿瘤治疗有哪些难点？ 《澎湃新闻》记者近日专访了原启生物董事长兼首席执行官杨焕凤。
元启生物总部位于上海浦东张江，成立于2015年，2019年底接受启明创投近亿元的Pre-A轮独家投资后，作为生物创新药物研发资产从元能细胞集团分拆出来，开始围绕创新型细胞治疗技术平台聚焦肿瘤免疫治疗领域的产品开发。 目前，公司已拥有四大创新型技术平台。 即OriTMAb抗体开发与优化技术平台、OriTMCAR高记忆性CAR-T结构技术平台、OriTMTIL细胞高效扩增培养技术平台和OriTMUCAR通用型CAR-T技术平台。
杨焕凤表示，目前的CAR-T疗法都是针对恶性血液肿瘤，开展临床研究的治疗血液肿瘤的产品占总数的七八成，主要是因为实体肿瘤很难形成。 CAR-T本身是细胞制品，需要通过血液作用于肿瘤，因此在血液肿瘤中比较容易发挥作用。
“实体瘤对全球CAR-T产品开发者是一个挑战。 ”杨焕凤表示，实体瘤种类繁多，但特异性靶点较少。
最具挑战性的是实体瘤微环境( tumor microenvironment )更为复杂，具有较强的异质性。 不仅有天然的物理屏障，而且内部组织结构复杂，血管分布不均，其内部免疫负环境恶劣，PH值低，低氧，正常细胞难以在其内部存活，CAR-T细胞要么无法进入，要么无法进入。 “杨焕凤说，这些问题都造成了开发有效产品的困难。 业界的大咖们各有高技，优秀的科学家们思考如何调节实体肿瘤内部的免疫负环境，使CAR-T细胞发挥作用。
原启生物为什么要瞄准更难的实体肿瘤赛道？ 杨焕凤说：“第一，原启的科学家团队已经在基础研究上做了很多工作，搭建了自主创新的技术平台，因为有信心咬下这块硬骨头。 其次，实体肿瘤治疗存在很大的不到位的临床需求，真正是我们需要克服的领域，所以大家都挤在血液病套餐里，从公司的商业价值来说，不仅市场不大，竞争也特别激烈，产品开发价值也很有限第三，实体瘤在社会效益方面至关重要。 由于大部分肿瘤为实体肿瘤，尤其是我国肝癌患者数量巨大，早期肝癌尚难诊断，发现为晚期，病死率极高，因此迫切希望根据患者需求、社会价值和公司价值，制备安全有效的实体肿瘤治疗细胞药物。 ”
据世界卫生组织统计，2020年世界新发肝癌91万例，中国新发肝癌41万例，占世界的45.3%。
杨焕凤介绍，近期公司在美国临床肿瘤学会( ASCO )上公布了核心产品Ori-CAR-001治疗难治性复发型肝细胞癌的探索性临床研究数据。 截至3月，9例可评估数据中，4例获得PR (部分缓解)，截至目前，受试者007的缓解周期超过9个月，有1例受试者012的PR，近期新上坡剂量的首发患者也获得pr ( ASCO ) 目前，这些患者目前仍在继续随访。 “在晚期实体肿瘤治疗中，这一缓解时间相当长，肿瘤减少幅度也非常惊人，这一结果鼓舞了团队，我们希望在进一步的产品开发和临床研究过程中能获得更好的数据。 ”
针对Ori-CAR-001治疗晚期难治/复发型肝癌的探索性临床研究所得结果，该临床项目PI之一的国家重点研发计划首席科学家、浙江省影像学与介入微创研究重点实验室主任纪建松教授表示：“复发/难治肝细胞癌目前没有有效的治疗手段，细胞治疗而原启生物Ori-CAR-001细胞对复发/难治性肝细胞癌的客观缓解率达44%，疾病控制率达77%，兼具目前上市药物无法实现的安全控制和良好抗肿瘤活性。 基于前期良好的疗效和安全性数据，Ori-CAR-001细胞药物有望成为晚期肝细胞癌患者的新治疗选择。 ”。
ASCO是世界上最大、最具影响力的肿瘤专业学术组织。 一年一度的ASCO年会被认为是世界上最重要的肿瘤学术会议。 “我们也很高兴看到这个结果。 因为那也和我们在研发过程中做的动物实验数据一致。 这意味着该技术平台取得了成功，用于开发其他目标的产品也取得了预期的结果。 ”杨焕凤说，“我们在动物中，原启的CAR-T细胞也有更好的扩增能力，返回体内后存活时间更长，记忆性t细胞的比例也非常高。 这些记忆性t细胞能准确识别并长期记忆肿瘤特异性抗原，其比例与疗效呈正相关； 这在动物实验的复发模型中也得到了充分验证，显示出了良好的抑制复发的反应。 我们进行了大量体外和动物体内实验，发现该CAR-T平台技术搭载不同靶点时，扩增能力比普通CAR-T高数倍甚至数十倍。 我们认为这个技术平台有更好的可能性。 ”
元启生物靶向肝癌CAR-T疗法由公司联合创始人、首席科学官何晓文博士领衔研发。 何晓文表示，肿瘤免疫细胞治疗已经对血液肿瘤有非常好的疗效，希望未来在实体肿瘤治疗更大的临床需求上，原启生物不断探索，为广大晚期患者和临床医生带来更有效的细胞免疫治疗方案。
何晓文毕业于第二军医大学，杨焕凤表示，何晓文是一位集细胞基础研究、药物开发、临床医学实践等经验于一身的复合型科学家。 “何博士作为临床外科医生工作了5年，对肿瘤很了解，每天接触很多患者。 但面对肿瘤切除后复发和转移的问题，医生再怎么努力也无能为力。 他认为有必要从研发切入，从根源上寻找新的解决方法。 他曾研制出国家新药利什宁，成功治疗癌性胸腹水。 后来去了美国，在美国的大学、干细胞中心、药企磨练了十多年，2014年回国和我们一起创业。 ”杨焕凤这样阐述了何晓文研发的初衷。
杨焕凤表示，中国有望在肿瘤免疫治疗领域处于世界领先地位。 “目前，国内的技术水平正在向欧美看齐，研发战略也往往从跟随者转向自主创新者。 许多科学家、研究人员曾在欧美国家学习，积累了丰富实践经验的国家也支持了许多政策。 ”杨焕凤强调。 未来，原启生物秉持为肿瘤患者带来治愈希望的企业愿景，在实体肿瘤免疫治疗领域继续探索、深耕，为患者和医生提供更安全、更有效的肿瘤治疗解决方案。 ”
责任编辑：李跃群